Foundations of Genetic Testing 강의 수료

 

 

고객 대상 컨텐츠를 만들 때는 내가 하고 싶은 말을 하지 말고 고객의 문제를 해결하고 도움이 되는 이야기를 하라는 말이 있다. 

 

그럼 우리는 어떤 컨텐츠를 만들어야 고객에게 도움이 될 수 있을까? 접근성을 높일 수 있는 기본적인 유전학 지식도 제공하고, 쓰리빌리언 검사는 어떻게 분석이 되고 검사 결과는 어떻게 해석해야하는지를 전문가들이 알려준다면 지식적인 측면에서 도움도 되고 검사의 유용성을 좀 더 느낄 수 있지 않을까? 라는 생각으로 마케팅팀에서 야심차게 준비한 Udemy 강의가 있다. 이 프로젝트는 마케팅팀이 기획하고, 내부 임상유전학팀이 본인들의 전문성을 100% 활용하여 제작하였으며, 디자인팀은 컨텐츠 제작에 보조적인 도움을 드렸다. 

 

이렇게 좋은 컨텐츠를 세상에 공개한 걸로 끝나느냐? 아니다. 서비스를 만들고 알리고 파는 사람들에게도 도메인 지식을 잘 갖추는 건 너무 중요한 일이다. 이런 도메인 지식을 잘 갖추기 위해 + Dogfooding 차원에서 이 코스를 학습하게 되었다.

우리 팀원이 만든 멋진 썸네일 자랑

 

코스는 총 3단계이며 Beginner - Intermediated - Advanced 로 이루어져있다.

오늘은 Beginner: Foundations of Genetic Testing 코스를 듣고 배운 점을 적어보고자 한다.

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목차는 다음과 같다. (Introduction은 제외함)
 
1. Genes, DNA, and How Traits are Inherited

• Gene, DNA, Inheritance 이해하기

2. Exploring Genetic Testing

• 다양한 유전자 검사 종류 알아보기
• Cytogenetic testing
• Molecular Genetic testing

3. Next-generation Sequencing

• Sanger에서 NGS로의 흐름 및 비교
• 지놈 구조 알아보기
• Panel, Exome, Genome 비교
• NGS workflow
• Short-read sequencing의 한계와 long-read sequencing 

4. Choosing the Right Genetic Test

• DTC와 clinical tests 비교
• 암 진단에서 germline vs somatic variants
• 임상 시나리오별 테스트 선택 방향 안내

5. Decoding Genetic Variants: Variant Types and Classification

• 변이 개념 이해하기
• 변이 분류 방법

6. How to Make Sense of a Genetic Report

• 유전자 검사 보고서의 구조
• 보고서 유형 이해하기

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[Genes, DNA, and How Traits are Inherited]

세포 안에는 염색체(Chromosome)가 있다.

Chromosome: DNA가 단단히 뭉쳐진 덩어리로, 유전 정보를 전달하는 역할을 한다. (인간은 상염샘체 22쌍과 성염색체 1쌍 보유)

DNA: 상보적 염기 법칙에 따라 서열을 형성하는데, 이런 염기 서열의 특정 배열이 우리의 형질(머리색, 눈색 등)을 직접 결정한다.

Gene: 특정 형질을 결정하는 DNA의 일부이다. 인간은 2만개~2만5천개의 유전자를 가지며, GRCh38에 따르면 약 9만개가 단백질 코딩 유전자이다. 유전자는 Coding regions인 Exon과 non-coding RNAs인 Intron 등등으로 이루어진다.

Inheritance: 유전 정보가 부모로부터 자녀에게 전달되는 방식

자녀는 각 부모로부터 염색체의 사본을 하나씩 받게 된다. 이에 따라 부계 유전, 모계 유전이 발생하며, 부모 중 어느 누구에게도 존재하지 않는 새로운 변이가 발생하기도 한다 (=de novo variant)

AD: 상염색체 우성 유전 (사본 1개에만 존재해도 현질이 발현되는 양상)

AR: 상염색체 열성 유전 (2개 모두 변이 유전자가 존재해야함)

• Homozygosity : 양쪽 부모에게서 똑같은 변이 받음
• Heterozygosity : 양쪽 부모에게서 같은 질병 일으키는 두개의 다른 원인 유전자 하나씩 물려받음

Carrier: 두 변이가 같은 염색체 사본에 있어 다른 염색체는 정상이라 특징이 나타나지 않지만 물려줄 가능성이 있는 보인자

그 외 유전학에서 중요한 용어들

ROH (동형 접합성 영역) - 부모가 근친혼인 개인에게서 더 자주 관찰됨

Genomic imprinting (유전체 각인)

UPD (단일 부모 염색체 이염색체성)

• 단일 부모 이형 이염색체성 (UPhD)
• 단일 부모 동형 이염색체성 (UPiD)

UPD는 왜 중요한가? 유전체 각인 때문. 특정 유전자는 모계/부계 사본 중 한쪽만 활성화되는데 관련 질병이 많이 알려져 있다.

 

[Exploring Genetic Testing]

Cytogenetic testing: 세포유전학 검사. 염색체의 수나 구조에 나타나는 대규모 이상을 탐지

종류: Karyotyping, FISH, CMA, Exon array

Karyotyping: 개인의 염색체 구성을 시각화해줌. 대규모 염색체 이상을 탐지 가능, 다운 증후군이나 터너 증후군

FISH: 세포나 조직 내의 특정 DNA,RNA 서열 탐지하고 위치 확인. Karyotyping보다 작은 이상도 탐지 가능

CMA: CNVs 탐지 가능

Exon array: 유전자 내 엑손 수준 결실과 중복을 탐지. 이 중 가장 해상도 높음 (얘는 Molecula Genetic testing에 속하기도 함)

Molecular Genetic testing: 분자유전학 검사. DNA 염기서열을 분석하여 개별 유전자 내의 소규모 변이를 확인

종류:  MLPA, Targeted testing, Gene Panel, WES, WGS

MLPA: 특정 유전자 내에서 단일 엑손 수준까지 del/dup cnv 변이 탐지. 뒤센 근이영양증, BRCA1/2 탐지

서던 블롯: 특정 DNA서열을 탐지하는데 사용되는 실험실 메소드

Gene Panel: 특정 질병과 관련된 선별 유전자만 보는 검사

WES: 코딩 엑손만 보는 전장 엑손 검사 (우리의 3B-EXOME)

WGS: 코딩+논코딩 다 보는 전장 유전체 검사 (우리의 3B-GENOME)

출처: 강의 자료

 

[Next-generation Sequencing]

 

Sanger: ddNTP란 특수한 사슬 종결 염기를 사용하는 실험 방법이며 매우 높은 정확도를 자랑하나 한번에 하나의 조각만 읽을 수 있고 처리량이 낮음. 그리고 어떤 구간은 읽을 수 없거나 프라이머 설계가 어려워 NGS와 병행하는 것이 좋음.

3B-VARIANT가 바로 이 Sanger Sequencing 기법을 사용하는 검사이다. WES, WGS로 확인된 변이를 컨펌하는 과정에서 활발히 사용되고 있다. 원래는 3B-VARIANT 주문 불가 변이에 대해 안내하지 않았는데, 이에 해당하는 고객들이 종종 왜 Sanger가 안되냐고 문의하기도 했다. 이걸 ui에 안내하여 문의를 줄이기도 하였음.

 

최근 진행했던 UI 안내 개선

 

 

NGS: 한번에 수백만개의 DNA를 읽으며 대립유전자 탈락의 위험도 없어 시간과 비용에서 훨씬 효율적임. 또한 NGS는 repeat sequences나 complex regions에서도 더 나은 성능을 보여주고 있음.

3B-GENOME, 3B-EXOME이 바로 이 NGS 검사이며, 두 제품은 각각 보는 영역이 다르다. (WGS, WES)

 

Short-read sequencing: 150~300bps를 보는 것. 대부분의 분석에 충분하나 일부 반복 서열, SV, large insertions, deletions은 분석에 어려움을 겪을 수 있음. 이를 해결하기 위해 Long-read sequencing이 등장했고 최근에는 임상 사용이 활발히 이루어지는 중.

 

 

[Choosing the Right Genetic Test]

유전학에서 가장 중요한 요인은 질병이 얼마나 희귀한가이다. 일반적으로 희귀한 질병일수록 유전자 변이에 의한 발병일 가능성이 높고, 흔한 질환은 여러 유전적 요인과 환경적 영향일 가능성이 크다. 따라서 질병이 어느정도로 희귀한지가 유전자 검사를 의뢰할 여부를 결정한다. (예: 누난 증후군, 뒤센 근이영양증의 희귀도와 당뇨병의 흔함의 차이)

 

물론, 흔한 질병에서도 유전자의 희귀 변이가 원인이 될 수 있다. 특히 조기 발병이나 강한 가족력이 있는 경우.

 

유전자 검사는 2가지로 나눌 수 있다.

DTC 검사: 소비자가 직접 검사 기관에 주문하는 검사 (뱅크샐러드 유전자검사가 해당한다)

Clinical genetic test: 의료진이 진단을 목적으로 검사 기관에 주문하는 검사 (우리 회사는 이 서비스를 제공한다)

(mendelian disorder와 cancer로 나뉨, 또한 이 하위에 germline 변이와 somatic 변이를 찾는지에 따라 더 세분화됨)

 

Cancer의 유전자 검사?

Germline vairants는 일반적으로 명확한 대립유전자 빈도를 보임

Somatic variant은 종양 세포의 아주 작은 부분에만 존재하여 더 높은 read depth와 민감한 해석 임계값을 요구

 

증상이 명확히 하나의 유전자를 원인으로 하면: Single gene test가 적절함

Phenotype이 복잡하거나 유전적으로 이질적일 때: WES, WGS 추천

희귀 유전 질환이 의심되고 CMA를 받았을 때 불확실했다면: WGS 추천

원인이 명확하지 않다면: WGS 추천 (가장 포괄적이고 빠른 옵션)

 

 

[Decoding Genetic Variants: Variant Types and Classification]

Variant: 개별 유기체의 DNA 서열 변화 (유전학에서는 allele라고도 함)

 

[유전방식에 따른 분류]

Germline variant: 생식세포 계열 변이. 자손에게 전이 가능

Somatic variant: 일부세포에서 발견되는 변이. 흔히 암. 자손에게 전이 불가

Mosaic variant: 신체 세포 일부에서만 발생하는 유전적 변화. 어떤 germline vairant는 모자이크 형태로 나타나기도 함

 

[빈도에 따른 분류]

Rare variant: 보통 1% 미만에게서 발생하는 변이

Common variant: 1~5% 이상 발생하는 변이

이 외에 요샌 founder variant 라는 개념도 있음 (특정 집단에게서 흔한 변이)

 

[유전자형에 따른 분류]

SNV: single-nucleotide variant (예: T -> A), 가장 흔함

Synonymous variant, nonsense variant, missense vairant가 있음 (alphamissense가 여기서 따온 이름)

CNV: copy number variant (Del과 Dul이 있음)

SV: structural variant, 1kb이상 대규모 구조 변이 (INV, INS, Translocations 등이 있음)

INV: 염색체에서 DNA 세그먼트가 반대로 재배열되는 유형

INS: 새 DNA서열이 기존 영역에 추가되는 유형

Translocations : DNA 서열이 한 위치에서 다른 위치로 이동하는 유형

 

[병원성에 따른 분류]

Pathogenic variant: 질병을 유발한 가능성이 매우 큰 병원성 변이

Benign variant: 질병을 유발할 가능성이 매우 낮은 양성 변이

VUS: 증거가 불분명한 중요성 변이

 

이 파트... 비기너 맞나 ㅎㅎ SV 어느정도 이해한다고 생각했는데 코돈 나오고 할 땐 정말 어려웠다. 

 

[How to Make Sense of a Genetic Report]

 

유전자 결과지의 기본 구조 이해: 보통 아래 4개 섹션으로 제공된다.

환자 정보: 샘플 ID, 생년월일, 성별, 민족, 의료진 정보, 샘플 정보 등이 들어감

임상 정보: 환자의 증상이나 임상 특징이 들어감

결과 요약: 진단 여부, 변이 정보, 원인 유전자, 유전 방식, 변이 분류가 들어감

결과 해석: 변이 해석을 뒷받침하는 근거를 요약. 왜 이 변이가 병원성으로 간주되는지, 임상적으로 얼마나 중요한지 확신을 갖고 해석할 수 있는 근거 요약. 인구 데이터, 변이 유형, 분리 데이터, in silico 예측 등등 

 

다양한 유형의 유전자 결과지 이해

Positive: 환자의 증상을 설명할 수 있는 유전 변이 발견됨

Negative: 임상 유의미한 변이가 확인되지 않음 (유전질환이 아닐 수도 있고, 아직 기술 한계로 발견되지 못한 거일 수도 있음)

Inconclusive: 변이는 발견되었지만 근거가 충분치 않음 (추가 임상 정보를 제공하면 변이 재분석 시 결과가 나오는데 도움이 됨)

 

이렇게 결과의 종류를 보면 이후 어떤 치료를 받아야 하는지, 또는 어떤 검사를 추가로 하면 좋은지, 지속적인 재분석이 왜 중요한지를 알 수 있다. 쓰리빌리언은 미진단된 환자들의 치료를 돕기 위해 꾸준한 재분석을 시행한다. 재분석으로 결과가 변동되면 즉시 안내를 제공하고 있다 ㅎㅎ

첫번째 코스 완료!

 

 

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